Ihre politische Karriere begann Rickli mit zwanzig Jahren bei der Jungen SVP Winterthur. Von 2002 bis 2007 war sie Gemeinderätin der Stadt Winterthur und von Mai 2007 bis November 2007 Mitglied des Kantonsrates Zürich. Bei den Parlamentswahlen 2007 wurde sie in den Nationalrat gewählt und 2011 und 2015 mit sehr guten Resultaten bestätigt. Sie gehört der Kommission für Verkehr und Fernmeldewesen an, die sie derzeit präsidiert und ist Mitglied der Kommission für Rechtsfragen.

Nach ihrer kaufmännischen Lehre bei der Firma fenaco hat Natalie Rickli in verschiedenen Medienhäusern gearbeitet. Seit 2005 ist sie als Partner Relation Manager im Kader beim Werbevermarkter Goldbach Group mit Sitz in Küsnacht tätig.